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乳腺癌分型复杂，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因预后极差，素有“乳腺癌之王”之称。近年免疫治疗的发展，为TNBC的治疗带来了一定突破。怎样改善免疫治疗效果、攻克这座顽固难治的“堡垒”？复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队围绕TNCB开展了一系列攻关研究，并取得了丰硕的成果。

日前，第十七届全国乳腺癌会议（CBCC）暨第十七届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）圆满落幕。会上，邵志敏教授带来题为《与菌共舞：当肿瘤学遇到微生物学》的演讲，为观众介绍了其团队在TNBC领域的新成果。医学界特撷取精华，以飨读者。

三年攻关，

精准治疗策略大获成功

邵志敏教授介绍，TNBC具有疾病进展迅速、易于早期复发转移及缺乏治疗靶点三大特点，为克服这一难关，邵志敏教授团队针对TNBC治疗开展了多项研究，绘制了TNBC多组学图谱，总结“复旦分型”，提出精准治疗策略。其团队发现，免疫调节（IM）亚型是免疫检查点抑制剂的潜在获益人群。在“复旦分型”指导下，TNBC免疫治疗临床试验——FUTURE研究获得了可喜的结果。该研究纳入了多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者，针对不同分型给予不同的治疗方案，主要终点为客观缓解率（ORR）。结果表明，总体意向治疗人群（ITT）中，ORR为29％，其中免疫治疗组（C臂，即针对IM分型患者给予ABX+免疫检查点抑制剂的联合方案）ORR高达52.6％。

在此基础上，邵志敏教授团队进一步开展了FUTURE-C-Plus试验，评估IM亚型的TNBC患者使用免疫检查点抑制剂+血管生成抑制剂+化疗联合方案的疗效。在48例受试者中，ORR高达81.3％，中位无进展生存期（FPS）为13.6个月。

“复旦分型”指导的精准治疗策略在临床试验中初获成功，但邵志敏教授也指出戒烟激活癌细胞，总结目前已开展的多项TNBC免疫治疗临床试验可发现，不同试验的结果存在异质性，提示该领域仍存在很多问题亟待解决。

精准医学时代，如何提升TNBC免疫治疗的疗效？邵志敏教授提出了三个关键的临床问题及其解决策略：

①治疗有效人群有限：解析乳腺癌微环境特征鉴定敏感人群和关键免疫分子；

②单药治疗有效率低：探索免疫逃逸机制，寻找精准联合免疫策略；

③基础研究临床转化不足：开展免疫治疗临床试验，促进新靶点临床转化。

以“小”见“大”，

创新视角破冰临床难题

邵志敏教授强调，提升肿瘤免疫治疗疗效的核心，是鉴定影响肿瘤及微环境的关键因子。肿瘤及为微环境不仅受到宿主因素的影响，同时也受到其共生菌群的调节。肿瘤患者体内存在多种多样的共生菌群，肿瘤类别不同，共生菌群的丰度和组成也存在差异。有害菌群可以发挥促癌作用，而益生菌则可以发挥抑癌功能。

共生菌群对肿瘤及其微环境的影响

上海交通大学附属仁济医院消化科房静远教授团队在2017年就已揭示，具核梭杆菌通过与TLR4受体结合，激活肿瘤细胞自噬途径，促进结直肠化疗耐药，后续系列研究进一步表明，具核梭杆菌是结直肠癌的关键致病因子、生物标志物与防治靶点。

来自美国国家癌症研究所的研究表明，肿瘤中的益生菌可以激活STING-IFNα/β通路，激活抗肿瘤免疫，抑制多种肿瘤进展。高纤维饮食可以增加益生菌含量，提高免疫治疗的敏感性。

乳腺癌中同样存在丰富的共生菌群，其丰度和多样性显著高于其他组织学类别的肿瘤，也高于正常的乳腺组织和癌旁组织。因此研究乳腺癌共生菌群具有重要意义。2022年，西湖大学蔡尚团队报道，乳腺癌中肿瘤胞内菌可以通过重塑细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血管里的液流压力，促进乳腺癌转移。该研究首次通过直接的实验证据证实，乳腺癌组织中独特的胞内菌在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用。

瘤内共生菌群能否调节TNBC肿瘤免疫？靶向共生菌群能否提高免疫治疗疗效？基于这样的思考，邵志敏教授团队开展了FUSCC-TNBC临床队列研究。

结果表明，共生菌群是TNBC微环境的重要组成部分，不同患者肿瘤中共生菌群丰度存在个体差异。梭菌目菌属在“热肿瘤”（IM亚型）中富集，梭菌目菌属高丰度可提示患者预后更佳。

图1 不同亚型的TNBC患者肿瘤中共生菌群的丰度存在差异

图2 梭菌目菌属高丰度提示TNBC患者预后更佳

代谢组分析表明，梭菌代谢物氧化三甲胺（TMAO）与免疫激活正相关；而转录组分析表明，TMAO与肿瘤免疫激活的信号通路正相关。这些结果都提示共生菌在肿瘤免疫中具有重要的作用。

图3 代谢组分析与转录组分析均表明，TMAO在TNBC患者肿瘤免疫中具有重要作用

食物中的胆碱可以经过梭菌代谢酶和人体代谢酶催化，最终合成TMAO。TNBC菌群产生的TMAO是否会影响微环境？动物实验给出了肯定的回答。肿瘤微环境分析表明，TMAO增加CD8+T细胞的浸润，增强机体抗肿瘤免疫功能。在此基础上，研究者进一步探索TMAO究竟是通过何种下游途径影响TNBC的微环境，研究发现，经TMAO处理后，TNBC细胞出现了焦亡的形态学和功能学改变。而敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后，TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫。因此，研究者得出结论，TMAO可以通过诱导肿瘤细胞发生焦亡，增强抗肿瘤免疫。

图4 敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后，TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫

焦亡是眼下肿瘤领域的热门话题，这是一种由Gsdermin家族介导的程序性死亡，其典型特征是细胞涨破和介导免疫的激活。体内外试验表明，TMAO激活PERK介导内质网应激及其下游的elF2α-CHOP-ATF4通路戒烟激活癌细胞，诱发细胞焦亡，进而激活抗肿瘤免疫。

图5 TMAO激活PERK介导内质网应激及其下游的elF2α-CHOP-ATF4通路，诱发细胞焦亡

研究者还检测了FUTURE研究中血样TMAO浓度，发现高TMAO浓度提示TNBC患者更好的免疫治疗疗效。提示TMAO可作为免疫治疗的生物学标记物，进一步阐明了TMAO的临床价值。

图6 检测FUTURE研究中血样TMAO浓度表明，高TMAO浓度提示TNBC患者接受免疫治疗疗效更好

此外，动物实验表明，补充胆碱可提高小鼠瘤内TMAO水平，口服胆碱可激活TNBC抗肿瘤免疫，提高PD-1抗体免疫治疗疗效。基于前期结果，邵志敏教授团队发起了探索性二期研究——Renaissance临床试验。该研究纳入了免疫治疗后出现疾病进展的晚期TNBC患者，接受胆碱联合免疫治疗，以期逆转免疫治疗耐药。

邵志敏教授自豪地指出，该研究具有三大创新性：

概念创新：靶向共生菌群关键代谢物TMAO，增敏TNBC免疫治疗。

机制突破：TMAO通过增加内质网应激的方式，诱导细胞焦亡，激活抗肿瘤免疫。

临床转化：采用富胆碱饮食，增加体内TMAO，或可以增敏TNBC免疫治疗。

该研究发表于国际代谢顶级期刊Cell Metabolism（IF=31.7），以封面文章的形式刊出，同期还发表了国际癌转移学会主席、普林斯顿大学康毅滨教授的述评，称“该研究推动了肿瘤免疫领域的发展，有望成为免疫治疗的‘破冰船’”。

2019年以来，邵志敏教授团队围绕TNBC这一课题发表了多篇代表性重要论著，初步形成“临床-基础-临床”的闭环研究体系。这些研究成果也获国际同行高度认可，入选2019/2021国际乳腺癌年会年度进展，邵志敏教授受邀出席2021国际乳腺癌年会主题发言。他们为攻克“乳腺癌之王”的艰难战役做出了突出的贡献，这些基础科研和临床研究的成果也为TNBC治疗策略的优化提供了指导，为TNBC患者带来了新的希望。

本文首发：医学界肿瘤频道