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小小微生物,怎样打开三阴性乳腺癌免疫治疗的新突破口?

时间:2022-11-03 15:16来源:网络整理 作者:佚名 点击:
2022年,西湖大学蔡尚团队报道,乳腺癌中肿瘤胞内菌可以通过重塑细胞骨架,帮助肿瘤细胞抵抗血管里的液流压力,促进乳腺癌转移。而敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后,TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫。敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后,TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫

*仅供医学专业人士阅读参考

SIBCS精彩报道,不容错过!

乳腺癌分型复杂,其中三阴性乳腺癌(TNBC)因预后极差,素有“乳腺癌之王”之称。近年免疫治疗的发展,为TNBC的治疗带来了一定突破。怎样改善免疫治疗效果、攻克这座顽固难治的“堡垒”?复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队围绕TNCB开展了一系列攻关研究,并取得了丰硕的成果。

日前,第十七届全国乳腺癌会议(CBCC)暨第十七届上海国际乳腺癌论坛(SIBCS)圆满落幕。会上,邵志敏教授带来题为《与菌共舞:当肿瘤学遇到微生物学》的演讲,为观众介绍了其团队在TNBC领域的新成果。医学界特撷取精华,以飨读者。

三年攻关,

精准治疗策略大获成功

邵志敏教授介绍,TNBC具有疾病进展迅速、易于早期复发转移及缺乏治疗靶点三大特点,为克服这一难关,邵志敏教授团队针对TNBC治疗开展了多项研究,绘制了TNBC多组学图谱,总结“复旦分型”,提出精准治疗策略。其团队发现,免疫调节(IM)亚型是免疫检查点抑制剂的潜在获益人群。在“复旦分型”指导下,TNBC免疫治疗临床试验——FUTURE研究获得了可喜的结果。该研究纳入了多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者,针对不同分型给予不同的治疗方案,主要终点为客观缓解率(ORR)。结果表明,总体意向治疗人群(ITT)中,ORR为29%,其中免疫治疗组(C臂,即针对IM分型患者给予ABX+免疫检查点抑制剂的联合方案)ORR高达52.6%。

在此基础上,邵志敏教授团队进一步开展了FUTURE-C-Plus试验,评估IM亚型的TNBC患者使用免疫检查点抑制剂+血管生成抑制剂+化疗联合方案的疗效。在48例受试者中,ORR高达81.3%,中位无进展生存期(FPS)为13.6个月。

“复旦分型”指导的精准治疗策略在临床试验中初获成功,但邵志敏教授也指出戒烟激活癌细胞,总结目前已开展的多项TNBC免疫治疗临床试验可发现,不同试验的结果存在异质性,提示该领域仍存在很多问题亟待解决。

精准医学时代,如何提升TNBC免疫治疗的疗效?邵志敏教授提出了三个关键的临床问题及其解决策略:

①治疗有效人群有限:解析乳腺癌微环境特征鉴定敏感人群和关键免疫分子;

②单药治疗有效率低:探索免疫逃逸机制,寻找精准联合免疫策略;

③基础研究临床转化不足:开展免疫治疗临床试验,促进新靶点临床转化。

以“小”见“大”,

创新视角破冰临床难题

邵志敏教授强调,提升肿瘤免疫治疗疗效的核心,是鉴定影响肿瘤及微环境的关键因子。肿瘤及为微环境不仅受到宿主因素的影响,同时也受到其共生菌群的调节。肿瘤患者体内存在多种多样的共生菌群,肿瘤类别不同,共生菌群的丰度和组成也存在差异。有害菌群可以发挥促癌作用,而益生菌则可以发挥抑癌功能。

共生菌群对肿瘤及其微环境的影响

上海交通大学附属仁济医院消化科房静远教授团队在2017年就已揭示,具核梭杆菌通过与TLR4受体结合,激活肿瘤细胞自噬途径,促进结直肠化疗耐药,后续系列研究进一步表明,具核梭杆菌是结直肠癌的关键致病因子、生物标志物与防治靶点。

来自美国国家癌症研究所的研究表明,肿瘤中的益生菌可以激活STING-IFNα/β通路,激活抗肿瘤免疫,抑制多种肿瘤进展。高纤维饮食可以增加益生菌含量,提高免疫治疗的敏感性。

乳腺癌中同样存在丰富的共生菌群,其丰度和多样性显著高于其他组织学类别的肿瘤,也高于正常的乳腺组织和癌旁组织。因此研究乳腺癌共生菌群具有重要意义。2022年,西湖大学蔡尚团队报道,乳腺癌中肿瘤胞内菌可以通过重塑细胞骨架,帮助肿瘤细胞抵抗血管里的液流压力,促进乳腺癌转移。该研究首次通过直接的实验证据证实,乳腺癌组织中独特的胞内菌在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用。

瘤内共生菌群能否调节TNBC肿瘤免疫?靶向共生菌群能否提高免疫治疗疗效?基于这样的思考,邵志敏教授团队开展了FUSCC-TNBC临床队列研究。

结果表明,共生菌群是TNBC微环境的重要组成部分,不同患者肿瘤中共生菌群丰度存在个体差异。梭菌目菌属在“热肿瘤”(IM亚型)中富集,梭菌目菌属高丰度可提示患者预后更佳。

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图1 不同亚型的TNBC患者肿瘤中共生菌群的丰度存在差异

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图2 梭菌目菌属高丰度提示TNBC患者预后更佳

代谢组分析表明,梭菌代谢物氧化三甲胺(TMAO)与免疫激活正相关;而转录组分析表明,TMAO与肿瘤免疫激活的信号通路正相关。这些结果都提示共生菌在肿瘤免疫中具有重要的作用。

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图3 代谢组分析与转录组分析均表明,TMAO在TNBC患者肿瘤免疫中具有重要作用

食物中的胆碱可以经过梭菌代谢酶和人体代谢酶催化,最终合成TMAO。TNBC菌群产生的TMAO是否会影响微环境?动物实验给出了肯定的回答。肿瘤微环境分析表明,TMAO增加CD8+T细胞的浸润,增强机体抗肿瘤免疫功能。在此基础上,研究者进一步探索TMAO究竟是通过何种下游途径影响TNBC的微环境,研究发现,经TMAO处理后,TNBC细胞出现了焦亡的形态学和功能学改变。而敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后,TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫。因此,研究者得出结论,TMAO可以通过诱导肿瘤细胞发生焦亡,增强抗肿瘤免疫。

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图4 敲低细胞焦亡的关键基因Gsdme后,TMAO难以抑制肿瘤生长及激活小鼠抗肿瘤免疫

焦亡是眼下肿瘤领域的热门话题,这是一种由Gsdermin家族介导的程序性死亡,其典型特征是细胞涨破和介导免疫的激活。体内外试验表明,TMAO激活PERK介导内质网应激及其下游的elF2α-CHOP-ATF4通路戒烟激活癌细胞,诱发细胞焦亡,进而激活抗肿瘤免疫。

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图5 TMAO激活PERK介导内质网应激及其下游的elF2α-CHOP-ATF4通路,诱发细胞焦亡

研究者还检测了FUTURE研究中血样TMAO浓度,发现高TMAO浓度提示TNBC患者更好的免疫治疗疗效。提示TMAO可作为免疫治疗的生物学标记物,进一步阐明了TMAO的临床价值。

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图6 检测FUTURE研究中血样TMAO浓度表明,高TMAO浓度提示TNBC患者接受免疫治疗疗效更好

此外,动物实验表明,补充胆碱可提高小鼠瘤内TMAO水平,口服胆碱可激活TNBC抗肿瘤免疫,提高PD-1抗体免疫治疗疗效。基于前期结果,邵志敏教授团队发起了探索性二期研究——Renaissance临床试验。该研究纳入了免疫治疗后出现疾病进展的晚期TNBC患者,接受胆碱联合免疫治疗,以期逆转免疫治疗耐药。

邵志敏教授自豪地指出,该研究具有三大创新性:

概念创新:靶向共生菌群关键代谢物TMAO,增敏TNBC免疫治疗。

机制突破:TMAO通过增加内质网应激的方式,诱导细胞焦亡,激活抗肿瘤免疫。

临床转化:采用富胆碱饮食,增加体内TMAO,或可以增敏TNBC免疫治疗。

该研究发表于国际代谢顶级期刊Cell Metabolism(IF=31.7),以封面文章的形式刊出,同期还发表了国际癌转移学会主席、普林斯顿大学康毅滨教授的述评,称“该研究推动了肿瘤免疫领域的发展,有望成为免疫治疗的‘破冰船’”。

2019年以来,邵志敏教授团队围绕TNBC这一课题发表了多篇代表性重要论著,初步形成“临床-基础-临床”的闭环研究体系。这些研究成果也获国际同行高度认可,入选2019/2021国际乳腺癌年会年度进展,邵志敏教授受邀出席2021国际乳腺癌年会主题发言。他们为攻克“乳腺癌之王”的艰难战役做出了突出的贡献,这些基础科研和临床研究的成果也为TNBC治疗策略的优化提供了指导,为TNBC患者带来了新的希望。

本文首发:医学界肿瘤频道

(责任编辑:admin)
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