背景 目前免疫治疗在癌症领域的应用非常火热,其中最受大众所知的有: 前面三种抗体在很多癌症中具有显著成效并得到了FDA的批准,包括: 而CAR-T是对B细胞急性白血病(ALL)有显著功效,有80%的患者对此疗法有反应。 相比之下,大部分的抗体免疫疗法只在20%左右的患者中有作用。 免疫疗法目前的问题: 如果能根据患者肿瘤的特点来预测免疫治疗的效果,可以帮患者少走很多弯路。 如何有效地预测治疗效果呢?为什么有些患者对这个治疗没有任何反应呢? 对于这个问题,本文参照将分为四个部分进行讨论: 癌细胞本身, cell肿瘤内部的免疫细胞, Tumor 基质和血管, & 系统性的因子, 本篇将从第一个部分,即从癌细胞本身,进行讨论。 癌细胞 在搞清癌细胞如何对免疫疗法具有抵抗性前,我们需要先知道免疫细胞是如何运转来杀死癌细胞的。 下面这张图很清晰地说明了整个过程: 未成熟DC进入TME(肿瘤微环境)之后变成了成熟DC,对死了的癌细胞进行抗原的提取。DC将抗原带回淋巴结,激活T细胞,T细胞增殖T细胞进入TME戒烟激活癌细胞,杀死癌细胞。 以上只是一个概括,在之后的文章里,我将给大家详细地介绍整个过程。 从图上来看,癌细胞其实可以钻很多规则的漏洞,比如想办法不生成有效的抗原,比如释放一些东西干扰免疫细胞,等等。 为了让思路更清晰一些,我们从三个角度来观测一下癌细胞: - 引起免疫反应的能力 (新生抗原)对于这个能力起着至关的作用。 而它的两个特点将决定免疫反应的大小: 对于上面两者,我们希望量和差距越大越好,这样免疫反应才会大。 什么可以造成上面的两个量很大呢? 癌细胞内部的一些机制就可以,比如 这些重复是怎么形成的呢? MSI-H(高MSI)的肿瘤往往也被称为Hot Tumor,因为突变多,所以引起免疫反应的能力()也就越强。 在这类肿瘤的内部,人们发现一些特点,比如: 而这些特点似乎和有着正向联系,比如抑制自噬,会造成CTLA4疗法的抵抗性。 然而这个关系有时候却又并非如此,比如长期的Type 1/2 IFN信号 ( ),会造成免疫疗法的抵抗性。而短期强烈的Type 1 IFN信号,却可以引起很高的免疫反应。 所以,长期 vs 短期 的信号有时候会造成相反的结果。 -抑制免疫反应的能力 说完肿瘤自带的,我们来说说它的反义词,, 抑制免疫反应的能力。 最常见的例子有: -对免疫反应的敏感度 说完了癌细胞自身引起或抑制免疫反应的能力,接下来说说癌细胞对免疫反应的敏感度。 说白了,就是免疫细胞过来进攻了,癌细胞如何让自己不被免疫细胞识破自己是个坏家伙。 最常见的是: 事实上戒烟激活癌细胞,人们发现,MHC缺失,B2M突变,以及CASP8 (负责细胞凋亡的蛋白)突变,就可以引发NSCLC肺癌肿瘤。 有趣的是,在上面这个NSCLC肿瘤微环境中,有很多免疫细胞,而CTLA-4抗体对其有很好的治疗效果。问题来了,这些癌细胞并没有MHC,免疫细胞是如何进行识别并杀死癌细胞的呢?一个猜想就是CTLA-4间接地激活了其它的非特异性的免疫细胞,使其释放了IFNg来毒死癌细胞。 这一章主要从癌细胞的三个角度,, , 和来讨论癌细胞如何应付免疫细胞的了,下一章会从免疫细胞的角度来看看它们是如何应对癌细胞的。 et al., Sci. . Med. 10, (2018) (责任编辑:admin) |