由于计算机断层摄影术（CT）的广泛应用，世界范围内非小细胞肺癌（NSCLC）的手术病例不断增加。然而，尽管早期非小细胞肺癌完全切除，但肺癌复发率很高。

多项研究表明，一些围手术期临床病理因素，如胸膜侵犯(PL)、血管侵犯(VI)和淋巴管渗透(LY)被认为是早期非小细胞肺癌肿瘤复发的预测标志物。这些因素以及淋巴结转移是反映早期NSCLC肿瘤侵袭性的代表性标志物。

非腺癌，如鳞状细胞癌，通常被认为与大量吸烟有关。吸入更深、更频繁的低剂量过滤嘴香烟可能会增加致癌物质到肺周围的输送。这可能会增加肺腺癌的发病率，具有特定基因特征的非吸烟者也可能患肺腺癌。有报道称，术前戒烟可预防围手术期并发症，如术后肺炎。然而，术前吸烟对早期NSCLC的进展和侵袭性的影响尚不清楚。

此外，由于世界范围内关于戒烟作为预防肺癌和其他癌症手段的重要性的教育努力，戒烟的吸烟者人数有所增加。不幸的是，一些戒烟者仍然可能被诊断为非小细胞肺癌。为了鼓励现在的吸烟者戒烟，我们应该能够在诊断为I期NSCLC之前提供关于戒烟时间的信息，这可能会导致吸烟者与非吸烟者相似的结局和预后。但是，目前无法获得该信息。

在本研究中，我们研究了病理I期非小细胞肺癌切除后的预后因素与术前吸烟状况的关系，还调查了戒烟时间与术后生存的关系。

研究方法

本研究共纳入2004年1月至2018年12月接受过完整切除和系统淋巴结清扫的453例病理I期NSCLC患者。病理检查排除浸润性直径>4 cm或淋巴结转移的病例。在回顾性研究中，节段切除术和系统淋巴结切除术被列为局限性手术。接受楔形切除和/或新辅助化疗的患者被排除在外。随访不到一年的患者被排除在外。

入组患者的人群特征为：242例为男性，211例为女性；中位年龄为71岁；中位观察周期为58.7个月；289例有吸烟史，164例未曾吸烟；103例有COPD（慢性阻塞性疾病），250例不曾患有COPD；396例进行过肺叶切除术，57例进行过肺段切除术；组织学类型包括腺癌（325）、鳞癌（97）、腺鳞癌（10）、其他（21）；65例淋巴管渗透、388例未有淋巴管渗透；154例存在血管侵犯，299例未有血管侵犯；111例有胸膜侵犯，342例未有胸膜侵犯；365例患者侵袭性≤3cm，88例患者侵袭性﹥3cm；肿瘤分期包括I期（59例）、Ia期（45例）、Ib期（102例）、Ic期（88例）、IIa期（159例）。

图注：入组患者的人群特征

研究结果

促进肿瘤进展的病理因素

在对453例患者的生存分析中，中位生存期为137个月(95%可信区间为130-144个月)。5年和10年生存率（OS）分别为84.9%和68.4%，5年和10年无复发生存期（RFS）分别为75.8%和62.6%。

在325例腺癌患者中，死亡49例(15.1%)，复发49例(15.1%)；128例非腺癌患者中，死亡34例(26.6%)，复发23例(18.0%)。

在腺癌的单变量生存分析中，侵袭性大小、淋巴管渗透、血管侵犯和胸膜侵犯的存在、吸烟史与不良预后显著相关。

在多因素分析中，血管侵犯和胸膜侵犯被确定为腺癌患者的独立预后因素。在非腺癌的病例中也观察到类似的结果。这些结果表明，淋巴管渗透、血管侵犯和胸膜侵犯不仅是预后因素，而且可以作为肿瘤恶性程度的替代标志物。

病理因素与吸烟状况的关系

在腺癌患者中，不仅浸润性肿瘤的大小，吸烟习惯与病理因素也有显著相关，而非腺癌患者中则没有这种关系。这些结果表明，吸烟可能有助于腺癌的进展。

在病理I期腺癌中，长期吸烟加速了肿瘤进展

在临床资料中，我们关注的是I期非小细胞肺癌患者的吸烟史。吸烟状况通过以下四个参数进行评估：每日吸烟数量、吸烟年数、包年和戒烟后的年数。研究表明淋巴管渗透、血管侵犯和胸膜侵犯与腺癌患者的累积吸烟习惯显著相关。特别是，长期戒烟可能减轻腺癌的局部侵袭。相反，在非腺癌中，吸烟时间和这些因素之间没有明显的关系。

吸烟对腺癌肿瘤进展的影响与浸润性大小有关

一般来说，随着肿瘤浸润部分的增加，其恶性特征加快，这可以从TNM分期的“T”因子中看到。

根据浸润大小将I期腺癌分为3组：≤2、2 - 3、3-4 cm。虽然术前吸烟对术后OS和疾病特异性生存率（DSS）无明显影响，但未吸烟的≤3cm腺癌患者RFS较好。

疾病特异性生存率：在研究或治疗组中，在规定的时间内未死于特定疾病的人的百分比。时间周期通常从诊断或治疗开始时开始，到死亡时结束。死于非研究疾病的患者不在此计算范围内。

吸烟状态与病理因素的关系中，在≤2cm的腺癌患者中，胸膜侵犯与吸烟的频繁有关；在2-3 cm的腺癌患者中，血管侵犯和胸膜侵犯均与吸烟的频繁有关；在>3 cm腺癌中，二者无明显相关性。

腺癌的组织学亚型与吸烟习惯

腺癌的主要病理亚型应在病理报告中描述。本研究的病例包括127例胚层, 115例乳头状，62例腺泡，17例实体和4例粘液腺癌，无微乳头状为主的腺癌病例。据报道，带有微乳头状成分的腺癌预后较差，且有较高的复发频率。因此，我们根据微乳头状成分的存在/缺失以及腺癌的主要亚型来评估吸烟的影响。

虽然各亚型的术后生存率不受吸烟史的影响，但在胚层腺癌和乳头状腺癌中胸膜侵犯与重度吸烟相关，在腺泡腺癌和实体腺癌中血管侵犯与吸烟相关。粘液浸润性腺癌由于病例数量少而未被分析。

在≤3cm的腺癌中，戒烟至少10年与非吸烟者的预后相似

根据研究结果，吸烟加速了≤3cm的腺癌的肿瘤进展。早期戒烟被认为有助于减少围手术期并发症，也可延长NSCLC术后的生存期。然而，肺腺癌手术切除后，戒烟的持续时间是否能带来生存益处尚不清楚。

当戒烟≥5年的前吸烟者与不吸烟者合并时，各腺癌大小组与病理因素均无明显相关性。

在≤2 cm和2-3 cm的腺癌中，既往吸烟者（戒烟小于5年的当前或已戒烟者）和未吸烟者之间的术后生存也没有统计学差异。

而戒烟≥10年、≥15年、≥20年的患者则与病理因素相关（尤其是2-3 cm的腺癌），且预后明显好于吸烟者。

这说明对于≤3cm的腺癌患者戒烟激活癌细胞，至少需要10年的戒烟才能达到与不吸烟者相似的术后预后。相比之下，>3cm的腺癌可以独立于术前吸烟状态而生长和侵袭。

讨论

病理因素淋巴管渗透、血管侵犯、胸膜侵犯与腺癌术前吸烟程度显著相关，尤其是浸润直径2-3 cm的腺癌，而非腺癌未发现这一关系。多项研究表明，我们的研究结果一致认为，在手术切除的早期NSCLC中，一些临床病理因素，包括血管侵犯和胸膜侵犯，是不利的预后因素。显然，这些病理结果代表了肿瘤细胞的转移过程。

吸烟会促进这一过程戒烟激活癌细胞，特别是在≤3cm的腺癌中，说明重度吸烟者的腺癌虽然体积小，但恶性程度较高，预后较差。

事实上，一些临床试验已经证明，胸部筛查，包括CT筛查，应该被推荐给有30年以上烟龄的高危患者。毋庸置疑，除了定期的胸部检查，早期的干预措施，如手术，对于目前或已戒烟的非小细胞肺癌患者来说，是提高生存率的必要手段！

结论

1、吸烟促进肿瘤进展，以血管侵犯和胸膜侵犯为代表，特别是在2-3 cm的病理I期腺癌中。

2、大的腺癌和任何大小的非腺癌都可能生长并成为侵袭性的，与术前吸烟情况无关。

3、10年或10年以上的戒烟可能对术后生存有利。

4、生存结果似乎与戒烟的持续时间成比例相关。因此，现在的吸烟者即使将来患有肺腺癌，也应该戒烟以确保更长的生存时间。

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