自从1955年 de Duve发现并命名溶酶体以来，在了解溶酶体的结构和功能以及如何利用它们来改善临床结果方面取得了很大进展(图1)。丰富的水解酶是溶酶体区别于其他细胞器的一个明显特征。目前已经在溶酶体中鉴定了60多种酸性水解酶戒烟激活癌细胞，其将细胞组分和复杂的大分子分解成它们的组成结构单元。因此，溶酶体长期以来被认为是细胞的“自杀袋”和“垃圾处理系统”。然而，近年来，研究人员通过结合基因组学、转录组学、蛋白质组学、生物信息学等方法对溶酶体有了更深入的了解，发现溶酶体的功能远远不止消化。溶酶体现在被认为是细胞和生物体内稳态的调节者，介导信号转导、代谢适应、细胞增殖、细胞分化、细胞分泌以及蛋白质和细胞器的质量控制。溶酶体的改变和功能障碍对许多人类疾病的发展有着深远的影响。老年人神经退行性疾病和心血管疾病的流行被认为与溶酶体功能随年龄的下降密切相关。癌细胞通过调节溶酶体的数量、组成和活性来上调其新陈代谢，以满足细胞生长和增殖的需要。此外，溶酶体的移位和异常分泌有利于癌细胞的侵袭和转移。肿瘤细胞中溶酶体对主要组织相容性复合体(MHC)分子和免疫检查点的异常降解，以及肿瘤浸润性T淋巴细胞选择性自噬的缺陷，共同导致肿瘤免疫逃逸。

图1. 作为治疗靶点的溶酶体研究进展中的重要事件

溶酶体的改变和功能障碍在疾病的发展中起着至关重要的作用，但它们也可能为治疗提供一个治疗窗口。例如，溶酶体大小和容量的增加促进了细胞的新陈代谢，但也降低了溶酶体膜的稳定性，使细胞更容易死亡。除了纠正这些变化和异常，可以用它们来对抗病理细胞。

溶酶体的结构和功能

溶酶体是一种膜包裹的囊泡细胞器，含有两类维持结构和功能所必需的蛋白质：可溶性溶酶体水解酶和溶酶体膜蛋白，前者执行消化功能，后者具有更复杂的功能，如起质子泵和促进细胞间相互作用。在溶酶体中发现了60多种酸性水解酶，包括蛋白酶、脂肪酶和核酸酶，它们需要一个由ATP驱动的质子泵与其他离子通道协同工作的酸性(pH~4.5)环境，称为液泡H+-三磷酸腺苷酶(v-)。哺乳动物细胞中存在多种溶酶体膜蛋白，如溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)、溶酶体结合膜蛋白2(LAMP2)、溶酶体整合膜蛋白2(LIMP2)、和酸性鞘磷脂酶(ASM)。在这些蛋白中，LAMP1和LAMP2是含量最丰富(占总蛋白的50%)的溶酶体膜蛋白，是新陈代谢、生物发生、信号转导和细胞内稳态所必需的。

溶酶体不仅是多种转运途径(包括自噬、内吞和吞噬)的终点，也是mTOR募集和激活的平台，mTOR调节细胞的新陈代谢、生长和分化。溶酶体钙通道(如TRPML)释放的Ca2+还调节胞膜转运、TFEB的核转导以及溶酶体与其他细胞结构(如自噬小体和内小体)的融合。然而，溶酶体内容物如组织蛋白酶、ROS、Fe2+/3+和Ca2+的外泄导致多种形式的细胞死亡。外源抗原被溶酶体蛋白酶处理成多肽，溶酶体也起到双向开关的作用戒烟激活癌细胞，介导促炎和抗炎过程。溶酶体在多条途径的沟通和汇聚中的中心位置决定了它在细胞代谢、增殖、分化、免疫和死亡中的关键和不可替代的作用（图2）。

图2. 溶酶体的结构和功能

溶酶体与癌症

鉴于溶酶体在细胞代谢、细胞增殖分化、免疫和细胞死亡中的重要作用，溶酶体的任何改变或功能障碍都可能破坏原有的细胞和组织的动态平衡，导致或恶化人类疾病。

癌细胞可以通过改变溶酶体的数量、定位和活性来上调新陈代谢，以满足细胞生长和增殖的需要。这些变化与一些溶酶体蛋白和溶酶体相关蛋白的过度表达有关，如溶酶体过氧化氢酶、溶酶体糖苷酶和激酶。经典癌基因的异常激活，如Kras和Myc，被发现增加了溶酶体的表达。此外，一些类型的癌症，如胰腺癌，肾细胞癌，黑色素瘤，和乳腺癌，已被发现MIT/TFE基因过表达。这些溶酶体的改变对癌细胞的增殖、迁移和侵袭以及对放疗和化疗的耐药性有深远的影响。上调的营养物质清除途径，如自噬和内吞作用，允许癌细胞竞争可用的营养物质，并在不利的条件下存活，如血管生成不良的肿瘤或接受放疗或化疗的肿瘤。由上调的营养物质清除途径带来的营养物质激活mTOR信号通路，促进细胞合成氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂质，这些都是细胞增殖所必需的。分解代谢途径和合成代谢途径的异常过度激活促进了癌细胞的新陈代谢和增殖。溶酶体的变化和功能障碍也在癌细胞从宿主免疫系统中逃逸中发挥重要作用。溶酶体降解不仅负责抗原加工，而且还控制 MHC-I 在细胞膜上的呈递。据报道，MHC-I通过自噬依赖的溶酶体降解是胰腺导管癌细胞(PDAC)细胞表面MHC-I表达降低的原因。在PDAC细胞中观察到MHC-I与自噬小体和溶酶体共存，在小鼠模型中发现抑制自噬可以恢复MHC-I水平并促进T细胞应答。此外，肿瘤细胞共刺激分子的缺失或阻断是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一，溶酶体不仅负责CTLA-4、PD-L1和CD47等免疫检查点的降解，而且还负责CTLA-4、PD-L1和CD47等免疫检查点的膜转运和呈递。CMTM6与PD-L1共定位于细胞膜和循环内小体，抑制PD-L1的溶酶体降解，PD-L1与PD-1在T细胞上相互作用以逃避T细胞介导的免疫保护。

靶向溶酶体抗肿瘤策略及代表性临床试验

溶酶体的变化和功能障碍不仅有利于肿瘤的发展，而且会降低溶酶体膜的稳定性，使癌细胞中的溶酶体更容易受到LMP的影响，这可能为我们提供治疗的窗口。考虑到这些变化和功能障碍在癌细胞中溶酶体的巨大作用，开发针对溶酶体的治疗癌症的策略是可行的。目前的靶向策略：(1)靶向溶酶体酸化；(2)靶向溶酶体组织蛋白酶；(3)靶向溶酶体膜通透性和完整性；(4)靶向溶酶体钙信号；(5)靶向mTOR信号等(图3)等。这些靶向策略的临床反应因癌症类型、癌症分期、药物类型、联合疗效、某些癌症标记物的表达以及以前可能被忽视的溶酶体特征而有很大不同。

图3. 靶向溶酶体策略

在抗癌临床试验中，CQ和HCQ作为溶酶体酸化的靶向药物已被迅速和广泛地改变用途。然而，在实践中，它们作为单一药物抗癌的效果非常有限，因此研究人员现在将它们与放疗和化疗药物(如紫杉烷、卡铂、吉西他滨、替莫唑胺和二甲双胍)联合使用作为增敏剂。在网站的搜索中，许多临床试验(几乎一半)使用胶质母细胞瘤或有脑转移的肿瘤作为CQ的癌症靶点 以及大多数的试验显示出改善的结果，这表明CQ在治疗脑肿瘤方面的优越性和特异性。例如，在全脑放疗的基础上加用CQ，证实对脑转移瘤患者有很大的治疗作用，1年无进展生存率为83.9%，而对照组为55.1%。替西罗莫司和依维莫司是已被美国FDA批准用于癌症治疗的mTOR抑制剂。在晚期肾癌的治疗中，使用替西罗莫司作为单一药物已经被证实比单一干扰素疗法获得更长的OS和PFS，而与替西罗莫司和干扰素联合治疗相比，OS没有显著差异。替西罗莫司对转移性子宫内膜癌也有很好的疗效。尽管FDA批准了依维莫司用于治疗多种癌症，但当作为单一药物使用时，它的疗效有限。由于的活性可能补偿的抑制作用，一系列同时针对和的抑制剂已被开发出来，如()、CC-223和TAK-228()。尽管PI3K-AKT通路的抑制剂在癌症治疗中显示出很高的效率，但mTOR信号并不是其唯一的下游信号通路，而且在这些临床试验中mTOR信号的激活状态没有报道。由于mTOR的抑制作为细胞保护性自噬的有效诱导剂，极大地损害了治疗效果，研究人员试图将mTOR抑制剂与自噬抑制剂结合起来。替西罗莫司联合HCQ治疗黑色素瘤和多种晚期实体瘤是安全有效的，依维莫司联合盐酸奎宁治疗肾癌也达到了主要终点，未观察到剂量限制性毒性。

小编小结

溶酶体是细胞和生物体内稳态的重要调节者，介导能量代谢、细胞增殖和分化、免疫和细胞死亡。溶酶体在癌症中的作用涉及许多复杂的癌症生物学过程，如营养感知、细胞信号传递、细胞死亡、免疫反应和细胞代谢等。癌细胞用于生存的相同过程和机制可以被颠覆，以使癌细胞变得敏感，从而被癌症治疗杀死。靶向溶酶体是一种可行、有效和安全的抗肿瘤靶向策略，我们期待将其发展为一种有效的抗肿瘤治疗干预措施。

参考文献

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