IRE-1/XBP-1通路的激活与许多人类疾病息息相关。“我们发现了一种新型的荧光三环色酮抑制剂D-F07，并在其色酮核心上加入一个9-甲氧基（9-）以增强其效力戒烟激活癌细胞，并掩盖了醛以达到长期疗效。”研究人员写道：“醛作为1,3-二恶烷缩醛（1,3- ）的保护作用使香豆素发色团得以发出强烈的荧光，使D-F07能够在细胞内被跟踪。”

“我们在D-F07的羟基上安了一个光不稳定结构保持架以生成PC-D-F07。这种修饰显著稳定了1戒烟激活癌细胞，3-二恶烷缩醛保护组，允许特定刺激介导抑制活性的控制。光激活后，D-F07上再暴露的羟基引发醛保护1，3-二恶烷缩醛缓慢分解，从而抑制了IRE-1的RNase活性。我们的新发现还考虑到了对目前正在开发的其他水杨醛基化合物的抑制作用的时空控制。”

内质网（ER）是一种监督蛋白质折叠和组装的细胞结构，它激活应激反应机制，以响应错误折叠的蛋白质的积累或其他极端环境（包括低氧的情况）。

“某些癌症依靠内质网应激反应的保护作用来维持其在有压力的环境条件下的生长，”威斯塔研究所免疫学、微环境与瘤转移项目副教授Chih-Chi Hu说道。他与南佛罗里达大学化学系副教授Juan R.del Valle博士共同撰写这项研究。“我们，还有其他研究小组的研究表明，在遗传学和药理学上靶向ER是治疗各种肿瘤的一种非常有效的方法。”

▲Chih Chi Hu

HU实验室一直在积极推进一项研究项目——开发一种化合物来阻断内质网的应激反应这一重要功能，特别是IRE1蛋白抑制剂，它能感知内质网应激状态并通过激活一系列细胞事件来作出反应。除诱导肿瘤细胞凋亡外，这些化合物还激活小鼠模型体内的抗肿瘤T细胞功能，抑制肿瘤相关免疫抑制细胞，导致肿瘤萎缩。

Hu指出：“这类抑制剂已在多种癌症类型中显示出治疗前景，包括慢性淋巴细胞白血病和伯基特淋巴瘤。因此，我们非常希望它们能够在临床医学中得到运用。”

前药策略增强了IRE-1抑制剂的功效，并通过运用紫外线照射在精确的时间和位置上对其活性进行精细控制。一旦激活，D-F07发出荧光，研究人员可在细胞中（也可能在体内）对其进行跟踪并得到实时治疗读数。

研究人员表示，刺激介导的药理学活性释放的新策略为针对内质网应激反应的抗癌治疗，以及开发其他有效抑制剂提供了一个充满前景的平台。