1.本记载涉及用于制备美白用组合物的化合物的用途以及利用其的皮肤美白方法。

背景技术：

2.皮肤在人类的生存中起到必要的多种功能。用于维持人体内部的稳态以对应环境变化的屏障功能、用于感知外部变化的感官功能、体温调节功能等属于最具代表性的皮肤功能。所述多种皮肤功能中，尤其皮肤的屏障功能主要是通过位于皮肤的最外层的角质层来体现。有报告指出，角质层不仅单纯起到屏障功能，而且也影响着内部中存在的细胞层，即表皮层或者真皮层的功能以及作用、结构等，因此其重要性在持续增加。所述角质层由坏死的角质细胞和细胞间脂质构成，并作为保护皮肤免受外部刺激影响，阻止水分从内部蒸发的皮肤保护膜，负责核心功能。另外，角质层的角质形成细胞通过分化以及角质化过程，形成皮肤屏障。

3.包含角质层的表皮可以分为角质层、透明层、颗粒层、有棘层、基底层。在位于表皮的最下方的基底层上存在黑色素。黑色素是指皮肤或者眼睛等的组织中包含的褐色色素，通过黑色素形成细胞来生成。

4.黑色素表达基因会因人而异，由此调整黑色素的量，决定肤色。即，黑色素的量越多，肤色等更深。具体为香烟里是否含有保湿剂，通过黑色素形成细胞中的黑素体的数量、浓度、黑色素分泌能力等来决定黑色素的量，通过所述因素决定肤色。

5.黑色素具有遮挡一定量以上的紫外线的功能，因此维持皮肤的体温，并保护皮肤免受紫外线伤害。黑色素也可以遮挡渗透皮肤的紫外线，然而当皮肤长时间暴露在紫外线时，黑色素形成细胞受到刺激而增加黑色素的生成量。如此生成的黑色素移动至皮肤的角质层而堆积在角质层上时，出现色素沉着现象。作为在皮肤出现的色素沉着现象，有黄褐斑、雀斑、斑点等。

6.黑色素是酪氨酸蛋白质通过酪氨酸酶而经过氧化过程形成的高分子。因此，只要阻止酪氨酸酶的活性或者阻止酪氨酸氧化就能阻止黑色素的生成。另外，可以通过使生成的黑色素不堆积在角质层上，阻止色素沉着。抑制色素沉着也与使肤色变亮，从而美白皮肤有直接关系，在此期间，对预防和改善色素沉着的关注度在增加，并且对美白功能产品的开发做出了很多努力。

7.【现有技术文献】

8.(专利文献0001)日本公开专利2008-号(2008.08.28公开)

技术实现要素：

9.技术问题

10.一实现例想要提供一种通过抑制作为黑色素生成酶的蛋白质的表达来抑制黑色素的生成，从而能够向皮肤赋予优秀的美白效果的、用于制备美白用组合物的化合物的用

途。

11.其他一实现例想要提供一种个体的皮肤美白方法，其包括向个体给药所述化妆料组合物的步骤。

12.技术方案

13.根据一实现例，提供一种用于制备美白用组合物的、由以下化学式1表示的化合物的用途。

14.【化学式1】

[0015][0016]

在所述化学式1中，

[0017]

r1至r4各自独立为氢原子或者取代或未被取代的c1至c10的烷基，x为氢原子、羟基或者羧基，r1至r3中的至少一个为甲基。

[0018]

可以是，所述r1至r3各自独立为甲基，所述r4为异戊基，所述x为羟基。

[0019]

由所述化学式1表示的化合物可以相对于所述美白用组合物总量，含有0.1μm至1mm的浓度。

[0020]

由所述化学式1表示的化合物可以相对于所述美白用组合物总量，含有1μm至50μm的浓度。

[0021]

所述美白用组合物可以为化妆料组合物或者食品用组合物。

[0022]

根据其他一实现例，提供一种个体的皮肤美白方法，所述方法包括向个体给药作为有效成分含有由所述化学式1表示的化合物的化妆料组合物的步骤。

[0023]

根据又一其他实现例，提供一种用于制备美白用组合物的由所述化学式1表示的化合物的用途。

[0024]

根据又一其他实现例，提供一种向皮肤涂敷含有由所述化学式1表示的化合物的组合物，从而美白皮肤的方法。

[0025]

对于由所述化学式1表示的化合物以及浓度可以如上所述。

[0026]

发明效果

[0027]

根据一实现例的组合物通过抑制作为黑色素生成酶的蛋白质表达来抑制黑色素的生成，从而能够向涂敷有所述组合物的皮肤赋予优秀的美白效果。

附图说明

[0028]

图1是示出根据由化学式1-1表示的化合物的浓度以及是否有紫外线而黑色素生成量的图表；

[0029]

图2是示出根据由化学式1-1表示的化合物的浓度而黑色素生成细胞的悬浮液的照片；

[0030]

图3是示出根据由化学式1-1表示的化合物的浓度以及是否有紫外线而黑色素生

m. cell res,2003,16(2):101-10)。

[0058]

另外，周知黑色素生成酶()在受到外部刺激或者激素等的影响时，通过作为转录因子的mitf(小眼畸形相关转录因子；-asso )的调节来产生(ds kim,es whang,je lee,sy kim,sb kwon,and kc park.j cell sci.2003；116:1699-706)，然而还未曾介绍过通过抑制所述mitf的表达，减少黑色素的生成的方法。

[0059]

根据一实现例的组合物减少黑色素的生成，具体为香烟里是否含有保湿剂，在黑色素生成细胞()中阻碍作为黑色素生成酶的酪氨酸酶()的蛋白质表达的增加的效果优秀。因此，当使用在发生色素沉着过度的皮肤上时，皮肤美白效果非常优秀。例如，当向发生色素沉着的皮肤涂敷根据一实现例的组合物时，可以期待非常优秀的皮肤美白效果。

[0060]

在所述化学式1中，与母体连接的取代基或者一部分氢原子的立体排列结构()被特定，具有如上所述立体排列结构就能极大提高皮肤美白效果。

[0061]

一实现例提供一种用于制备美白用组合物的由所述化学式1表示的化合物的用途，可以以药学上有效的量单独含有由所述化学式1表示的化合物或者包括一个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。

[0062]

在所述组合物内，由所述化学式1表示化合物可以相对于所述美白用组合物总量，含有0.1μm至1mm的浓度，例如，1μm至50μm的浓度。当以不足0.1μm的浓度使用由所述化学式1表示的化合物时，抑制在黑色素生成细胞()中增加黑色素生成酶()的蛋白质表达的现象的程度微弱，因此不能具有皮肤美白功能改善效果，在不足1μm的浓度下也可能仅是皮肤美白功能改善效果微弱的程度。

[0063]

另外，当以超过1mm的浓度使用由所述化学式1表示的化合物时，与以0.1μm至1mm的浓度含有由所述化学式1表示的化合物的情况相比，在皮肤美白效果上可能没有大的差异，反而是不必要地过度含有由所述化学式1表示的化合物，从而可能限制组合物内其他功能性成分的作用等，因此可以不优选。

[0064]

以上“药学上有效的量”是指向动物或者人给药所述生理活性成分而显示所目的的生理学或者药力学活性上充分的量。然而，所述药学上有效的量可以根据症状的程度、患者的年龄、体重、健康状态、性别、给药途径以及治疗时间等而适当变化。

[0065]

另外，以上“药学上可接受”是指生理学上允许且向人类给药时，一般不引起胃肠障碍、晕眩感之类的过敏反应或者与其类似的反应。作为所述载体、赋形剂以及稀释剂的示例，可以举出乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟苯酸酯、丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。另外，还可以含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂以及防腐剂等。

[0066]

例如，所述组合物可以为化妆料组合物。

[0067]

在本说明书中，“化妆料”可以是指，不仅具有美容功能，还可以具有除美容功能之外进一步具有医学功能的所有物质。

[0068]

所述化妆料组合物的剂型不受特别限制，根据目的可以适当选择。

[0069]

例如，所述化妆料组合物可以剂型化为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、霜、乳

液、粉、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳状粉底、蜡状粉底以及喷雾等，但不限于此。

[0070]

更加详细地，可以剂型化为清洗剂、营养液(tonic)、头发定型剂、营养化妆水、精华液、精华乳、焗油剂、润发乳、洗发水、乳液、养发剂或者染发剂等的化妆料组合物；水包油(o/w)型、油包水(w/o)型等的基础化妆料。例如，所述组合物可以具有选自由润肤乳、润肤液、收敛剂、乳液、牛奶乳液、保湿乳液、滋养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、软膏、粉底、精华、滋养精华、面膜、皂剂、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、身体乳、沐浴乳、乳液、软膏、凝胶、霜、贴片以及喷雾剂而成的组中的一种剂型。

[0071]

另外，所述组合物在各个剂型中，除了所述必要成分之外，其他成分可根据其他外用剂的种类或者使用目的等，本领域技术人员容易适当选择并进行调配。例如，还可以包含紫外线阻隔剂、护发调理剂、香料等。

[0072]

所述化妆料组合物可以含有化妆品学上可接受的介质或者基质。其作为适合局部使用的所有剂型，可以提供为例如溶液、凝胶、固体或者糊状无水生成物、在水相分散油相得到的乳剂、悬浮液、微乳剂、微胶囊、微颗粒球或者离子型(脂质体)以及/或者非离子型的囊素分散剂形态，或者霜、化妆水、乳液、粉、软膏、喷雾或者遮瑕棒形态。所述组合物可以按照本领域中的常规方法制备。

[0073]

当本发明的剂型为溶液或者乳浊液时，作为载体成分，使用溶剂、增溶剂或者破乳剂，例如，有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇或者山梨糖醇的脂肪酸脂。

[0074]

当本发明的剂型为悬浮液时，作为载体成分，可以使用诸如水、乙醇或者丙二醇的液态稀释剂；诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯的悬浮剂；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土、琼脂或者黄蓍胶等。

[0075]

当本发明的剂型为糊剂、霜剂或者凝胶剂时，作为载体成分，可以使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、氧化硅、滑石或者氧化锌等。

[0076]

当本发明的剂型为粉剂或者喷雾剂时，作为载体成分，可以使用乳糖、滑石、氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉剂，尤其为喷雾剂时，还可以含有诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。

[0077]

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物还可以含有增粘剂。本发明的化妆料组合物中包含的增粘剂可以使用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟基鸟嘌呤、羟甲基纤维素、羟基乙纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸、卡拉胶等，可以优选使用羧甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐中的一种以上，可以最优选为羧乙烯聚合物。

[0078]

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物根据需要，可以适当含有各种基质和添加剂，这些成分的种类和量可由发明人容易选定。可以根据需要含有可接受的添加剂，例如，还可以含有本领域常规的防腐剂、色素、添加剂等的成分。

[0079]

作为防腐剂，具体可以为苯氧乙醇()或者1,2-己二醇(1,2-)等，香料可以为人工香料等。

[0080]

添加剂具体可以为烟酰胺、对苯二酚、构树提取物、熊果素、维生素c乙基醚、抗坏血酸葡糖苷、α-红没药醇、抗坏血酸四异棕榈酸酯等具有美白功能的其他物质。烟酰胺可以

通过抑制已经生成的黑色素从黑色素生成细胞向角质形成细胞移动的阶段，从而完善以及增进所述组合物的美白功效。对苯二酚可以通过破坏皮肤细胞来更新(turn over)新的皮肤细胞，从而完善以及增进所述组合物的美白功效。烟酰胺或者对苯二酚等所述罗列的添加剂可以与所述组合物一起使用，从而完善以及增进组合物的美白功效。

[0081]

此外，在本文发明的一实施形态中，化妆料组合物可以含有水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多醣、神经鞘脂类以及海藻汁而成的组中的组合物。作为除此之外可以添加的调配成分，可以举出油脂成分、保湿剂、润滑剂()、表面活性剂、有机和无机颜料、有机粉体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、ph调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、凉感剂、止汗剂、净化水等。

[0082]

另外，除此之外可添加的调配成分不限于此，所述任意成分也可以在不破坏本发明的目的以及效果的范围内进行调配。

[0083]

进一步地，根据一实现例的化妆料组合物，如上所述，不仅可以作为药学组合物使用，还可以作为食品用组合物使用。例如，可以容易作为食品的主原料、副原料、食品添加剂、功能性食品或者饮料使用。

[0084]

所述“食品”是指含有一种或者其以上的营养素的天然物质或者加工品，优选为，是指经过某种程度的加工工序，成为可以直接食用的状态，作为通常的含义，是指包含食品、食品添加剂、功能性食品以及饮料全部。

[0085]

作为可以添加所述食品用组合物的食品，例如具有各种食品类、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、功能性食品。进一步地，包括特殊营养食品(例如，配方奶粉、婴、幼儿食品等)、肉制品、鱼肉制品、豆腐类、凉粉类、面类(例如，拉面类、面条类等)、面包类、健康辅助食品、调味食品(例如，酱油、大酱、辣椒酱、混合酱等)、酱汁类、饼干类(例如，快餐类)、糖果类、巧克力类、口香糖类、雪糕类、乳制品(例如，发酵乳、奶酪等)、其他加工食品、辣白菜、腌制食品(各种泡菜类、酱菜类)、饮料(例如，水果饮料、蔬菜饮料、豆乳类、发酵饮料类等)、天然调味料(例如，拉面调料包等)，但不限于此。所述食品、饮料或者食品添加剂可以通过常规的制备方法制备。

[0086]

另外，所述“功能性食品”是指在食品利用物理学、生物化学、生物工学上的方法等赋予附加价值以使该食品的功能在特定目的中起作用、表现的食品群，或者设计为使食品组分所具有的与调节生物防御节律、防止疾病和疾病恢复等有关的体内调节功能对生物充分进行表达，并进行加工的食品，具体可以为健康功能性食品。所述功能性食品可以包括食品学上可接受的食品辅助添加剂，可以进一步包括功能性食品的制备中通常使用的合适的载体、赋形剂以及稀释剂。

[0087]

所述健康辅助食品的种类不限于此，可以为粉末、颗粒、片剂、胶囊或者饮料形态。

[0088]

其他一实现例提供一种个体的皮肤美白方法，所述包括向个体给药所述组合物的步骤。在根据其他一实现例的皮肤美白方法中，由以下化学式1表示的化合物具有皮肤美白用途。对于在所述美白方法中包含的所述组合物，则为如上所述。

[0089]

【化学式1】

[0090][0091]

在所述化学式1中，各个取代基为如上所定义。

[0092]

所述给药可以按照本领域中常规的方法给药。所述给药可以通过例如静脉内、肌肉内、口服、经皮()、粘膜、鼻内()、气管内(int )或者皮下给药之类的途径，通过任意手段直接向个体给药。所述给药可以是全身或者局部给药。所述给药可以是向存在皮肤老化的部位局部给药。所述给药可以是例如通过涂敷给药。所述涂敷是指通过合适的方法，向个体的皮肤接触所述组合物的所有方法，由此可以使所述组合物吸收至皮肤内部。

[0093]

所述个体可以为哺乳动物，例如人、牛、马、猪、狗、羊、山羊或者猫。所述个体可以为需要改善、延迟或者抑制皮肤色素沉着过度的个体。所述个体可以为需要抑制细胞凋亡、抑制黑色素生成酶()的蛋白质表达或者增加抗氧化活性的个体。

[0094]

所述给药可以是向每个个体每日给药根据一实现例的组合物0.01mg至、0.1mg至，例如0.1mg至500mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、1mg至、1mg至500mg、1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至25mg、5mg至、5mg至500mg、5mg至100mg、5mg至50mg、5mg至25mg、10mg至、10mg至500mg、10mg至100mg、10mg至50mg或者10mg至25mg。或者，所述给药可以是将根据一实现例的组合物以0.01至25μm、0.05至5μm、0.075至3.75μm、0.1至2.5μm、0.15至2μm、0.25至1.5μm、0.4至1.25μm、0.5至1.2μm或者0.75至1.15μm的浓度( conc )作用的给药。

[0095]

针对本文发明的优点、特征以及达成其的方法，参考详细后述的实施例会变明确。以下，通过实施例详细说明本技术的发明。然而，所述实施例是用于具体说明本发明，本发明的范围不受所述实施例的限定。

[0096]

(实施例)

[0097]

试验例1：利用黑色素生成细胞的美白功效实验

[0098]

将从人类的正常皮肤中分离的黑色素生成细胞()放入将由以下化学式1表示的化合物以1000x溶解到dmso中，从而最终浓度为0.1μm、1μm、10μm、50μm的培养基中进行处理。每2日替换溶解有所述混合物的培养基，并在37℃、5％co2的保温箱内成长细胞最多6天。实验结束之后，将细胞溶解到1n的naoh中，在475nm下测定吸光度，比较相对的黑色素量。另外，从细胞中分离蛋白质，通过蛋白质印迹( )法确认酪氨酸酶()的表达量。然后，将蛋白质进行定量来比较细胞的量(细胞存活率；cell )。

[0099]

【化学式1-1】

[0100][0101]

在图1至图4中示出试验例1的结果。

[0102]

图1示出根据由所述化学式1-1表示的化合物的浓度以及是否有紫外线而黑色素的生成量。由此，当将由所述化学式1-1表示的化合物处理到黑色素生成细胞中时，可以确认到在没有紫外线的条件和有紫外线的条件全部下，统计显著性地抑制黑色素的生成。

[0103]

图2示出所述试验例1中培养的黑色素生成细胞被盛装相同数量的e-tube(未处理紫外线)。其表示根据由所述化学式1-1表示的化合物的浓度而含有相同数量的黑色素生成细胞的细胞悬浮液(cell )。其可以确认到随着由所述化学式1-1表示的化合物的浓度增加，黑色素生成细胞的颜色变亮。黑色素生成细胞的颜色越亮，表示黑色素生成量少，因此，可以确认到当将由所述化学式1-1表示的化合物处理到黑色素生成细胞中时，抑制黑色素的生成。

[0104]

图3示出根据由化学式1-1表示的化合物的浓度以及是否有紫外线而黑色素生成细胞的量。图3中可以确认到对照组在利用紫外线处理黑色素生成细胞时，黑色素生成细胞的数量减少一半左右，与此同时，当考虑到图1中仅在是否有紫外线中存在差异而其他条件全部相同时，黑色素生成量几乎类似的点时，可以确认到当处理紫外线时，每个黑色素生成细胞中的黑色素生成量增加2倍左右。

[0105]

与此相反地，当利用紫外线处理黑色素生成细胞(利用由所述化学式1-1表示的化合物进行处理)时，黑色素生成细胞的数量几乎一定，与此同时，当考虑到图1中仅在是否有紫外线中存在差异而其他条件全部相同时，黑色素生成量几乎类似的点时，可以确认到当处理紫外线时，每个黑色素生成细胞中的黑色素生成量不变。

[0106]

由此，可以确认到由所述化学式1-1表示的化合物在处理紫外线时，抑制每个黑色素生成细胞中的黑色素生成量的增加。

[0107]

图4示出根据由所述化学式1-1表示的化合物的浓度以及是否有紫外线而作为黑色素生成酶的酪氨酸酶的表达量。作为对照组，确认了gapdh的表达量。通过图4，可以确认到当处理有由所述化学式1-1表示的化合物时，与是否有紫外线无关而减少酪氨酸酶的表达。

[0108]

综合图1至图4的结果，则可以确认到由所述化学式1-1表示的化合物抑制作为黑色素生成酶的酪氨酸酶的表达，而且与是否有紫外线无关而抑制黑色素的生成，具有美白功效。

[0109]

试验例2：利用人工皮肤的美白功效实验

[0110]

利用mel-300-b(，usa)进行实验。将由所述化学式1-1表示的化合物以1000x溶解到dmso中，并放入培养基中进行处理以使最终浓度为0.1、1、50μm。每2日替换溶解有实验物质的培养基，并在37℃、5％co2的保温箱内成长人工皮肤共2周。最后，拍摄人工

皮肤的照片，求取l值。通过以下所示公式求取相对δ(delta)l值(δl value)。相对δl值越大，表示肤色越亮。

[0111]

相对δl值＝(对照组的0天l值-对照组的14天l值)-(7dhc的0天l值-7dhc的14天l值)(δl value＝( 0day,l value

–

14day,l value)

–

(7dhc 0day,l value

–

7dhc 14day,l value))

[0112]

图5中示出试验例2的结果。

[0113]

图5示出根据是否含有由所述化学式1-1表示的化合物以及浓度而相对δl值。作为阳性对照组使用曲酸1％(kojic acid 1％)。通过图5，可以确认到处理有由所述化学式1-1表示的化合物时，相比对照组(nt)，肤色变亮。

[0114]

以上详细说明了本发明的优选实施例，然而本发明的权利范围不限于此，利用权利要求书中所定义的本发明的基本概念的本领域技术人员的各种变形以及改良形态也属于本发明的权利范围。